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面对迦太基强大的海军，亚历山大先是避其锋芒，先派遣陆军在西西里岛登陆，迫使叙拉古城邦加入他的泛希腊帝国里，然后又从陆路翻山越岭攻击迦太基人在岛上的殖民城市，先后占领墨西拿和阿格里琴托，花了半年时间，彻底平定而来这座大岛。
可是在试图向迦太基本土的进军中，亚历山大的海军却遭到了大败，于是他便与迦太基缔结和约，以西西里和马耳他为分界线，迦太基永远不得越过这条线。
昊元160年（公元前316年），在征服了亚德里亚海东岸后，亚历山大的目光移向西西里岛的北部，亚平宁半岛上的另一个强国，罗马。
罗马的建城，比迦太基和希腊都晚很多，是一个后起的民族，刚建国时，还是一个小城邦。自昊元元年前后开始，罗马共和国先后战胜拉丁同盟等近邻，又征服了意大利半岛南部的土著和希腊人的城邦，成为地中海西部的陆上大国。
但就在亚历山大东征之时，罗马却遭到了高卢人的入侵，几乎毁灭，正处于疲弱状态，在亚历山大的进攻下，昊元162年（公元前314年），罗马城陷落。
至此，亚历山大的帝国已经初见雏形，东方占领了小亚细亚、埃及、叙利亚，西面占领了亚德里亚沿海、亚平宁半岛、西西里岛。因为各个属地距离太远，亚历山大还效仿秦国，将马其顿东边的拜占庭城（Βυζ?ντιον）定为东都，而罗马城则作为西都，埃及的亚历山大港为南都。
在征服了罗马和整个亚平宁半岛后，亚历山大还想要继续越过阿尔卑斯山，去征服高卢，或者继续打造海军，彻底降服迦太基人，但翌年，昊元163年（公元前313年），亚历山大突发疾病，回到马其顿后就病逝了。他的儿子，亚历山大二世继位。
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