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丝绸之路夹在天山与昆仑山之间，又绕着塔克拉玛干大沙漠分为南北两道，沿途分布西域数十国。
西域都护府将整个塔克拉玛干大沙漠囊括在内，将丝路南北两道皆控制在辖内。
三百多年前，张骞开通丝绸之路后，汉武帝在西域建立西域都护府，相当于大汉的一个郡，统管着大宛以东、乌孙以南的四十八个西域国家，各国自译长、域长、君、监、吏、大禄、百长、千长、都尉、且渠、当户、将、相至侯王，皆佩汉印绶，以示是大汉的官员。
但因为地域偏远，又有强大的匈奴势力在北，西域诸国一直在大汉和匈奴两大强国之间摇摆，时附时叛，几百年来丝绸之路并不稳定。
事实上在前汉晚期，大汉就失去了对西域的控制，王莽时，匈奴南下乘机略取西域，焉耆先叛，王莽令击焉耆，汉军兵分两路，一路以王骏为西域大使、五威左率都尉，与西域都护李崇率兵自南道，经鄯善至尉犁，会莎车、龟兹、尉犁等西域诸国兵共七千余人，趋北击焉耆；另一路是佐帅何封、戊己校尉郭钦所率五千兵，自北道，经车师趋西南击焉耆。
焉耆诈降，王骏将兵分数部入焉耆，姑墨、尉犁、危须国兵倒戈，共击王骏，全军皆没，李崇退保龟兹，被同样反叛的龟兹所杀。何封、郭钦部军后至，时焉耆兵还未完全撤走，郭钦率兵击杀其老弱后，还兵退守车师。焉耆与匈奴联兵攻车师，何封与郭钦孤军奋战，终因粮尽不能坚守，遂撤回玉门关塞内。
匈奴完全掌控了被盗诸国，虽然南道之中还有西域诸国中最强大的莎车国率领南道诸国与匈奴对抗，但大汉已经失去了对西域的掌控，西域都护府就此而罢。
后汉初年，驻河西大将军窦融奉命立莎车王康为“汉莎车建功怀德王、西域大都尉”，莎车国得到大汉支持，便趁机攻略龟兹等西域诸国，西域一片混乱。
与此同时，西域北道诸国皆苦于匈奴敛税重刻，车师前王庭、鄯善、焉耆等十八个君长遣质子入侍，请求大汉向西域派遣都护，与匈奴对抗。但当时刘秀正在稳定中原局势，无暇他顾，没有答应西域诸国请求，厚加赏赐后遣还其侍子。
南道莎车见汉都护不出，便加紧了攻打鄯善、龟兹、于阗等国。于阗王带领诸国反抗，擒杀莎车王贤并灭其地，于阗国继莎车国之后称霸南道。但随后于阗国被匈奴和附属于匈奴的北道诸国联军所击败，被迫接受匈奴使者的监护。
自此之后，整个西域南北道完全隶属于匈奴统治之下，而匈奴复得凭借西域的人力和物力，作为南侵大汉的后方。
明帝时，南匈奴内附，大汉政局稳定、经济恢复，遂转守为攻，进击北匈奴。窦固、耿忠率军自凉州出酒泉塞，击破呼衍王，占领西域门户伊吾卢，设宜禾都尉，留下军队屯田驻守。次年，窦固、耿秉进攻最近的车师后部，后王投降；车师前王为后王之子，亦率众投降。
至此，北匈奴势力退出天山东麓，大汉恢复了西域都护，分驻车师后王部金蒲城和前王部柳中城，恢复通往西域的通道。
不过此时恢复的西域都护不过是前汉都护府最东面的一小部分，仍有大部分在匈奴监护之下。于是，窦固派遣假司马班超出马了，让他联络西域各地的君长，使他们亲汉，而不被匈奴所利用。
班超收复西域之初，没有统军，只带了吏士三十六随从，先到南道鄯善国。鄯善王开始对班超礼敬甚备，后来突然怠慢。班超判断是北匈奴派使者来了，遂连夜用火攻突袭之计消灭了匈奴使者，持其头以示鄯善王，鄯善惧怕，臣服于汉。
