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王琼是比较复杂的。履历丰富，政绩斐然，只是因为结交钱宁、江彬等人不被朝中士大夫所容。
历史上，王琼与杨廷和的矛盾到正德后期已经不可调和。正德后期，皇帝常在豹房而非大内，王琼所受赏赐不是按程序经过内阁同意的，大多是因结交宠侍权宦而得。
当时甚至有传闻称地方及京师的奏疏都交给了王琼改拟，并没有送到内阁。杨廷和身为首辅对此深深感叹道：自己虽然是内阁首辅大学士，但是什么事情都不知道。
正德十六年四月，正德皇帝驾崩，当时，杨廷和召诸司礼监至内阁商讨大计，时任吏部尚书王琼欲一同参与计议，邀兵部尚书王宪前往，但在左顺门遭到了阻挡。以至于愤懑的吏部尚书王琼当面质问杨廷和：“九卿在廷，我为长，今日谁当立者，而不使闻？”杨廷和竟不理睬。
迎立新帝，王琼想前往奉迎，又遭到阻止。四月二十日，朱厚熜抵达良乡，王琼欲前往奉迎，再次遭到杨廷和反对。第二天，王琼不顾杨廷和反对，前往良乡求见，但仍未果。
对此，杨廷和颇为得意，并在文章中借用他人之口表达了对王琼失意的讪笑。文章称，蒋冕等人讥笑碰壁的王琼像应试的秀才，自己文章写得不好，恨不得考场干脆失火算了。
朱厚熜登基后，紧接着科道交章弹劾王琼，蒋冕、毛纪也上疏弹劾王琼“覆议逆濠事”，王琼最终“收捕下狱”。
王琼据理力争仍被谪戍绥德，嘉靖七年，二月，西北边事紧急，因“大礼仪”杨廷和已去职，嘉靖皇帝听从桂萼、张璁建议，诏令王琼“以兵部尚书兼右都御史，代王宪督陕西三边军务”，并御书“方岳重寄”匾赐王琼府第悬挂。王琼以七十余岁的高龄接旨，驰骋边疆，迫使吐蕃降服，又平息甘南、峨山、西北等地。
嘉靖十年王琼奉旨回京任吏部尚书。次年七月，王琼病死于京师住所，长子王朝立扶灵枢回籍，安葬于蒙山之下，礼部尚书霍韬撰神道碑。
