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四、亲政时期
明神宗亲政之后做的第一件大事，就是清算已死的张居正。
因为张居正在朝堂上为所欲为，不把皇帝放在眼里，并且生活糜烂。一方面住着豪宅，又占据着严嵩四、留下来的香庐（别墅），一方面享用着戚继光奉送的波斯美女姐妹。而且，他的手下人也有经济问题。对君主太严厉，太苛刻，不允许多花钱。当时，朝堂大臣是敢怒而不敢言！
（1581）七月张居正患病。患病的原因，据说是“积热伏于肠胃，流为下部热症。又多服凉药，反令脾胃受伤”。当时一些学者像王世贞、沈德符，都推断张居正喜欢服用**，以致热气向下或向上发散。张居正在冬天的时候，头上不敢戴貂皮帽，就是因为热气上冲于头。所以说，张居正的病情，实在是因为他的个人生活的奢侈靡烂所致。当然，张居正操劳国事，过度疲劳，亦是病因之一。
从万历九年到万历十年间，张居正一直没有请假，坚持办公。次年二月，张居正旧病复发，虽然屡经名医医治，但是张居正自己也知道，自己“精力已竭”，“不过行尸走肉耳”！
（1582）六月二十日，一代名臣张居正终于病逝。神宗为之辍朝一天，给予张居正崇高的待遇：谥文忠，赠上柱国衔，荫一子为尚宝司丞，赏丧银500两。
两年之后的万历十二年（1584）八月，神宗在都察院参劾张居正的奏疏中批示道：“张居正诬蔑亲藩，侵夺王坟府第，箝制言官，蔽塞朕聪。……专权乱政，罔上负恩，谋国不忠。本当断棺戮尸，念效劳有年，姑免尽法追论。”
这时候的张居正一家，已经被抄家。张府人口，一些老弱妇孺因为来不及退出被封闭于张府，饿死十余口；张居正的长子张敬修留下了一份“丘侍郎（橓）、任巡按，活阎王！你也有父母妻子之念……何忍陷人如此酷烈”的遗书，自缢身亡；张居正80岁的老母还是在首辅大学士申时行的请求下才留有一所空宅和10顷田地。
张居正恐怕生前绝对不能想到，他死后竟然会遭到一手扶持的神宗如此无情的惩处！
神宗这种一百八十度的态度转变，显然是他长久地处于张居正的约束之下的心理变态后的大发泄。
而张居正的政治悲剧，原因有很多方面。
首先，张居正过度自信，没有给皇帝足够的自信，威权震主，最后才引来了皇帝的报复。
其次，张居正执政的时期过于专权，得罪的官员太多。被张敬修骂作活阎王的丘橓即其一。丘橓，诸城人，性格刚直，好争论。隆庆年间罢官在家。神宗初年，很多言官向朝廷推荐丘橓。但张居正很厌恶他，没让他重新出来做官。神宗深知这层关系，等张居正死后，特派丘橓跟太监张诚去抄张家。丘橓用法酷烈，不免有公报私仇的嫌疑。张居正夺情一事，也开罪了许多正直的士大夫。禁讲学一事，又开罪了许多知识分子。
最后，张居正对于慈圣皇太后的父亲李伟等人，没有给予充分的方便，以致神宗清算张居正时，慈圣皇太后并没有为张居正说话。如此看来，张居正是一个极自信的人，所以不能虚己待人，而是过于刻毒专制。所以，招来报复，某种层面上来说是咎由自取。
但是，对于神宗来说，清算张居正是自己开始亲政的基础，推倒张居正，也就树立了皇帝自己的权威。
继张居正而任首辅大学士的张四维、申时行，目睹张居正生前的宠荣和死后的受辱，自然再不敢以张居正为榜样。
因此，曾经以才干受张居正赏识的申时行，深知伴君如伴虎的道理，吸取张居正的教训，一方面顺从皇帝，一方面用诚意打动整个文官政府。一句话，申时行是 一个典型的和事佬。这位来自富饶的苏州府长洲县的嘉靖四十一年（1562）状元，正如他的字“汝默”一样，力求清静，但也被人视为“首鼠两端”。
他在任上，开创了两项很恶劣的先例——章奏留中和经筵讲义的进呈，他也因此被人批评为要为神宗的“荒怠”负责。 章奏留中，就是皇帝对于大臣们送上来的奏疏不予理睬，放在宫中，既不批示，也不发还。
经筵讲义的进呈，就是皇帝不需要参加经筵，经筵讲官们只需要把他们的讲义送到宫中就可以了。这两件惯例的养成，就彻底就彻底地切断了皇帝与大臣们交流的渠道。
其实，要让申时行为神宗的荒怠负责，无疑是不公平的。皇帝既要亲政，大臣们就应当无为；皇帝既要无为，大臣们就更应当谦逊地表示顺服。这才是神宗的心态。从某种意义上来说，神宗从他的祖父那里隔代遗传下来的，除了自大心理之外，还有乾纲独断的心态。
神宗是一个权力欲极重的人，而且，与他的父亲不同，他不是一个平庸的君主。实际上万历一朝的大事，如万历三大征，还都是在神宗的布置下进行的。所谓万历三大征，是指在东北、西北、西南边疆几乎同时开展的三次军事行动：平定哱拜叛乱；援朝战争；平定杨应龙叛变。
