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开始，脱脱与生父马札儿台进行商议。脱脱对其父说：“伯父骄纵已甚，万一天子震怒，则吾族赤矣。曷若于未败图之。”其父虽然也感到事态严重，但不敢贸然付诸行动。脱脱乃问计于吴直方。直方曰：“《传》有之：‘大义灭亲。’大夫知有朝廷耳，家固不宜恤。”脱脱曰：“事不成奈何？”直方曰：“事不成天也，一死复何惜。即死亦不失为忠义耳。”脱脱顿足曰：“吾意决矣。”吴直方引经据典，为脱脱鼓气，终于使脱脱下了铲除伯颜的决心。
进一步采取行动的关键是取得妥欢贴睦尔的支持和赞同。妥欢贴睦尔虽然年轻，但并不甘心做傀儡，脱脱测知伯颜擅权，“帝患之”；伯颜矫旨擅杀郯王彻彻秃，贬走宣让王帖木儿不花、威顺王宽彻普化，“帝益忿之”；伯颜胡作非为，“帝积不能平”。特别是至元四年，也就是1338年，脱脱获知伯颜与太皇太后卜答失里（文宗后）谋立燕贴古思（文宗子）而废妥欢贴睦尔，把此事告诉了吴直方，直方教他“以密告于帝，令帝知而预为之防”。因而，脱脱与妥欢贴睦尔之间是有共同思想基础的。但是在宫廷复杂的环境里，在伯颜的淫威下，妥欢贴睦尔未敢轻易表态，私下派心腹世杰班、阿鲁对脱脱反复试测后才释去疑心，表示支持脱脱采取行动。
至元五年，也就是1339年，脱脱曾两次准备下手，均因准备不足而未下手。这一年，脱脱与伯颜的矛盾实际已经暴露。十一月，河南省台掾史范孟因不满其地位低下，假传圣旨矫杀行省长官，命原河南廉访使段辅居省中权事，自命为河南都元帅。五天后事泄被杀。这件事因牵连廉访使段辅，伯颜大怒，命御史台臣上章言汉人不可为廉访使。作为御史大夫的脱脱与吴直方商议，直方曰：“此祖宗法度，决不可废，盍先为上言之。”脱脱入告于帝，故御史台臣上章被妥欢贴睦尔驳回。伯颜知出于脱脱，大怒，言于帝曰：“脱脱虽臣之子，其心专佑汉人，必当治之。”再加上脱脱增兵宫门的事，使伯颜对脱脱愈益增疑。
至元六年，也就是1340年，二月，伯颜约妥欢贴睦尔去柳林打猎，妥欢贴睦尔托疾不去。伯颜遂邀太子燕贴古思同往。脱脱密告妥欢贴睦尔曰：“伯父久有异志，兹行率诸卫军马以行，往必不利于社稷。”脱脱遂与世杰班、阿鲁合谋以所掌士兵及宿卫士控制京师，先收京城门钥，由亲信列布城门下。当夜，妥欢贴睦尔在玉德殿诏近臣汪家奴、沙剌班及省院大臣先后入见；中夜二鼓命太子怯薛月可察儿率30骑抵柳林太子营。连夜将燕贴古思接回京师；即起草诏书，命中书平章政事只儿瓦歹奉诏前往柳林。诏书称：“伯颜不能安分，专权自恣，欺朕年幼。.变乱祖宗成宪，虐害天下。今命伯颜出为河南行省右丞相。”
天明，大都城门紧闭。脱脱倨坐城门上等候。伯颜遣人来城下问故，脱脱传圣旨曰：“诸道随从伯颜者并无罪，可即时解散，各还本卫，所罪者惟伯颜一人而已。”伯颜要求入京向皇帝辞行，不许。所领诸军见伯颜失势，纷纷散去。伯颜无可奈何，南下而去。三月，命徙伯颜于南恩州阳春县（今属广东）安置。其在途中病死于龙兴路，即今江西南昌驿舍。
脱脱上台后，即大刀阔斧地废除伯颜“旧政”，推行一系列新政，史称“更化”，为元朝建立了卓越功勋。
第一是恢复科举取士制。脱脱出任中书右丞相后仅一个多月，即至元六年，也就是1340年。十二月，正式宣布恢复科举。这一举措对于笼络汉族士大夫。引导人们走读书入仕的道路，对于消除由于伯颜推行排儒政策而带来的民族隔阂心理，具有一定的作用。接着，脱脱大兴国子监，招收蒙古、色目、汉人三监生员达三千多人。
