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战后，孙权与曹操多次在合肥、濡须一带对峙，各有胜负。其间孙权联合刘备，将妹妹嫁入荆州。又从鲁肃之计，将所据荆州部分的南郡暂与刘备。215年五月，征皖城，虏获庐江太守朱光。同年刘备取蜀成功，孙权讨还荆州，刘备不从。盛怒下的孙权以吕蒙为将，连下长沙、桂阳、零陵三郡。刘备亦起兵五万赴公安，关羽将三万于益阳与鲁肃对峙，大战一触即发。然曹操于此时拔汉中，刘备面临着极大的威胁，与孙权议和，归还长沙、江夏、桂阳以东土地。
219年，刘备荆州守将关羽发动襄樊之战。这时的孙权看着刘备逐渐做大，并以相当的兵力对自己构成威胁，旋即改变战略，向曹操称臣联盟，拔掉门口这颗定时炸弹。以吕蒙为都督取下刘备所据荆州地，潘璋、朱然擒杀关羽。
220年，曹丕取代汉称帝，建国号大魏，史称曹魏。221年，刘备称帝，国号汉，史称蜀汉，并随即兴兵问罪讨伐东吴。孙权果断任命39岁的陆逊为大都督，迎击刘备，于彝陵之战大破蜀军。
222年，曹丕赐给孙权九锡，册封其为吴王、大将军、领荆州牧，使其节督荆扬交3州诸军事。同年，曹魏三路伐吴，其中两路各有胜败，魏军整体局面占优，然朱桓重创曹仁军，扭转了整个战局，魏军不如预期，只得引退。
223年，刘备病逝，蜀、吴互通使臣，关系缓和。226年，曹丕病逝，孙权乘机攻江夏，不克而还。
229年，孙权于武昌正式登基为皇帝，建国号大吴，孙吴王朝正式成立，旋即迁都建业（今南京市）。
234年，孙权响应了诸葛亮的最后一次北伐，御驾亲征合淝，却败于扬州都督满宠。229年后，孙权多次出兵北伐，战役较多，各有胜负。
